En se repliant sur lui-même, l’ADN forme parfois des structures atypiques appelées G-quadruplex. Longtemps jugées anecdotiques, elles pourraient jouer un rôle central dans l’activation des gènes. Le projet G4access éclaire ce mécanisme surprenant qui ouvre une nouvelle page de la régulation génétique.

Chaque cellule de notre corps héberge une encyclopédie composée de plus de 3 milliards de paires de bases : c’est notre ADN. Cette longue molécule en double-hélice porte les instructions nécessaires au développement et au fonctionnement de notre organisme. Mais elle ne se lit pas d’un seul trait : seule une partie des gènes est activée à un instant donné via un processus appelé transcription.
Pour cela, la cellule doit d’abord « ouvrir » l’ADN à l’endroit précis où commence le gène, un peu comme on ouvre un livre à la bonne page. Cette étape est cruciale, car l’ADN, autrement très compacté, est difficilement accessible.

Par ailleurs, depuis plus de 60 ans, les scientifiques savent que l’ADN peut adopter, au-delà de la fameuse double hélice, d’autres formes susceptibles d’influencer la transcription. Parmi elles, les G-quadruplex (ou G4) restent encore relativement méconnus. Le projet G4access, mêlant biophysique, bioinformatique et génomique fonctionnelle, a donc voulu éclaircir leur rôle dans la régulation des gènes. Il est soutenu par l’Agence nationale de la recherche (ANR), dont l’objectif est de soutenir l’excellence de la recherche et l’innovation française sur le plan national, européen et international.

Une autre forme de l’ADN

Les G-quadruplex se forment au niveau de régions du génome riches en guanines (l’une des quatre bases de l’ADN). Là, un brin d’ADN peut se replier en une petite structure compacte, empilant par quatre les guanines sur quelques dizaines de bases. Observées depuis longtemps dans le tube à essai, à partir d’ADN de synthèse ou extrait d’un noyau de cellule, ces structures étaient au contraire plus hypothétiques dans les cellules vivantes.

Et ce, jusqu’à ce que le projet G4access vienne bousculer les connaissances. « Nous avons validé plusieurs centaines de séquences capables de former un G4, et montré que ces structures adoptent bel et bien cette conformation dans les cellules in vivo, donc au sein du génome humain », confirme Jean-Louis Mergny, porteur du projet et chercheur Inserm au Laboratoire d’optique et biosciences[1].

Des balises de la transcription

Pour aller plus loin, l’équipe a cartographié précisément la position des G4 dans le génome humain. Résultat ? « Des milliers de structures ont été identifiées, dont environ la moitié est située près d’un site de démarrage de la transcription », précise Jean-Louis Mergny. Ces zones, appelées promoteurs, sont essentielles pour indiquer à la cellule où commencer la lecture d’un gène. Or, jusqu’à présent, les promoteurs sont difficiles à repérer chez l’humain, car peu d’entre eux présentent un motif facilement reconnaissable.

Le consortium a ensuite mené une série d’expériences fonctionnelles pour tester le rôle des G4 dans l’activation des gènes. Et si ces structures servaient elles-mêmes de signaux facilitant la transcription ? Afin de tester cette idée, les scientifiques ont modifié l’ADN de cellules en altérant spécifiquement les séquences capables de former des G4. « Nous avons observé que les versions mutées, désormais incapables de former un G4, induisaient une transcription plus lente et moins efficace », souligne Jean-Christophe Andrau, chercheur CNRS à l’Institut de génétique moléculaire de Montpellier[2].

En s’intercalant dans notre génome, les G-quadruplex favoriseraient l’ouverture locale de la chromatine, la forme condensée de l’ADN qui permet de faire tenir les deux mètres de la double-hélice dans une cellule. De quoi faciliter l’accès aux gènes par la machinerie transcriptionnelle.

Un mécanisme ancien encore empli de mystères

« Le projet a contribué à remettre en cause un certain nombre de dogmes sur le rôle des G-quadruplex dans la transcription », expliquent les deux chercheurs. Initialement perçus comme des obstacles à la transcription de l’ADN, les G-quadruplex sont au contraire de véritables facilitateurs de l’expression des gènes lorsqu’ils sont présents à proximité de promoteurs.

Ce mode de régulation pourrait également être bien plus répandu que présumé. « Les promoteurs contenant un G4 se retrouvent notamment près des gènes dits « de ménage » qui sont exprimés dans toutes les cellules du corps », précise Jean-Christophe Andrau.

Cette signature moléculaire semble également avoir été façonnée par l’évolution. Certaines espèces, comme la drosophile, n’utilisent pas les G4 au niveau des promoteurs, mais les mobilisent ailleurs, notamment pour initier la réplication de l’ADN. De quoi suggérer que ces structures, loin d’être anecdotiques, remplissent des fonctions multiples au sein du génome.