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Longtemps regardée comme une simple étape d’élimination, la dégradation de l’ARN messager apparaît aujourd’hui comme un niveau essentiel de régulation de l’expression des gènes. En étudiant la dégradation co-traductionnelle chez la plante Arabidopsis thaliana, le projet Matilda1 vise à comprendre le rôle de cette voie, ouvrant par là même des perspectives sur l’adaptation des plantes à leur environnement.

Le dogme central de la biologie décrit le flux de l’information génétique en deux étapes : l’ADN est transcrit en ARN messager (ARNm), puis celui-ci est traduit par le ribosome pour produire une protéine. Dans ce cadre et jusqu’à récemment, la dégradation de l’ARNm était perçue comme un mécanisme de nettoyage, intervenant après la traduction et de manière passive. Une vision aujourd’hui contestée, comme l’explique Rémy Merret2, coordinateur du projet Matilda : « En réalité, cette dégradation est finement régulée. Pour maximiser la production de protéines, la dégradation de l’ARNm va fortement diminuer et, inversement, pour réduire leur production, elle peut être accélérée. » Depuis plus de 10 ans, le scientifique consacre ses recherches à une voie de dégradation en particulier : la voie co-traductionnelle, qui dégrade l’ARNm alors même qu’il est en cours de traduction.

Dans l’équipe de Rémy Merret, c’est chez la plante Arabidopsis thaliana que cette voie est scrutée : « Ce qui nous intéresse, c’est de comprendre son rôle au cours du développement et en réponse à des contraintes environnementales. » En séquençant les fragments d’ARNm issus de la dégradation, il est possible de distinguer la signature caractéristique de la voie co-traductionnelle : celle-ci progresse avec le ribosome le long de l’ARNm et s’aligne donc sur son rythme de traduction, par triplets de nucléotides3. Si les scientifiques pouvaient ainsi suivre ce phénomène, il leur manquait encore un outil essentiel pour en saisir l’importance physiologique.

Un nouveau modèle génétique pour isoler la dégradation co-traductionnelle

Pour étudier un mécanisme moléculaire, les biologistes ont en effet souvent recours à des mutants dans lesquels un gène est altéré pour observer les conséquences de cette modification. Loin d’être une mince affaire, la création d'un mutant permettant d'étudier la dégradation co-traductionnelle s'est heurtée à une question épineuse : comment l'isoler alors qu'elle repose sur la même enzyme, XRN4, que la dégradation classique ? En s'appuyant sur des analyses moléculaires, les chercheurs ont choisi de cibler la région de XRN4 impliquée dans son interaction avec le ribosome. Ils ont ainsi obtenu une plante dans laquelle seule la dégradation co-traductionnelle est inactivée.

Avec cette nouvelle corde à leur arc, la première étape a été de mesurer l’importance physiologique de la dégradation co-traductionnelle. « On a démontré, pour la première fois chez n’importe quel organisme, que cette voie est finalement le mécanisme majoritaire de dégradation des ARNm ! », s’enthousiasme Rémy Merret. En parallèle, l’analyse de la morphologie des plantes mutantes a révélé des feuilles mal formées et des racines plus longues, suggérant un rôle essentiel de la dégradation co-traductionnelle dans le développement végétal. Ces travaux ont aussi permis d’identifier un nouvel acteur de la voie : « On a démontré que DXO1, une autre enzyme qui dégrade les ARN, est capable de faire de la dégradation co-traductionnelle. » Le projet Matilda est allé jusqu’à esquisser un premier mécanisme de régulation, en montrant qu’une molécule produite pendant la photosynthèse, appelée PAP, peut inhiber l’activité de dégradation co-traductionnelle de XRN4.

_{Comparaison entre une plante Arabidopsis thaliana sauvage et une plante mutante dans laquelle la voie de dégradation co-traductionnelle n’est pas active. © Rémy Merret}

Aujourd’hui, l’équipe cherche à déterminer si cette voie participe à la réponse aux stress environnementaux, en exposant les plantes à des stress thermique ou salin4. L’objectif est de vérifier si ces conditions font émerger des phénotypes différents entre plantes sauvages et plantes mutantes, pour mieux comprendre l’implication de la dégradation co-traductionnelle dans l’adaptation des végétaux à leur environnement.

ARNm identiques, stabilité à géométrie variable

Le projet Matilda a par ailleurs ouvert une nouvelle piste de recherche, d’ores et déjà explorée par l’équipe. En comparant les feuilles et les racines, deux organes aux fonctions bien distinctes, les scientifiques ont observé que certains ARNm présentent des niveaux de stabilité très différents : « Par exemple, un même ARNm peut avoir une stabilité de plusieurs heures dans les feuilles, et de quelques minutes dans les racines. » Pour expliquer ces différences, ils explorent un concept émergent : l’optimalité des codons.

Les ARNm sont constitués de codons, des triplets de nucléotides qui déterminent la succession des acides aminés lors de la synthèse des protéines. Plusieurs codons peuvent coder un même acide aminé, mais certains favoriseraient la stabilité des ARNm, tandis que d'autres accéléreraient leur dégradation. Cette optimalité dépendrait du contexte cellulaire, notamment des ARN de transfert disponibles, nécessaires au décodage des codons pendant la traduction : « Mon hypothèse, c’est que la composition en ARN de transfert dans une cellule ou dans un organe y conditionne l’optimalité des codons. »

Vers une ingénierie des codons ?

Cette hypothèse ouvre des perspectives agronomiques : en remplaçant les codons non optimaux par des codons optimaux dans des gènes d’intérêt, les chercheurs espèrent stabiliser les ARNm associés pour augmenter leur traduction. Les premiers résultats sont encourageants : « En stabilisant un ARNm dans les feuilles ou dans les racines, on voit que la protéine qui en découle est plus produite. » À terme, cette stratégie pourrait être mise à profit pour renforcer l'expression de gènes impliqués dans la tolérance des plantes aux stress environnementaux.

Au-delà de ces applications, le projet Matilda renouvelle notre compréhension de l'expression des gènes. « Vu le niveau de conservation de l'enzyme XRN4 dans l’évolution, j'ai la certitude que les résultats seraient les mêmes si l'on reproduisait ces expériences chez d'autres organismes », avance Rémy Merret. Si son intuition se confirme, la stabilité des ARNm pourrait s’imposer comme un niveau essentiel de régulation biologique, faisant de la durée de vie des ARNm un acteur à part entière du fonctionnement cellulaire.

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Ces recherches ont été financées en tout ou partie, par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) au titre de l'ANR MATILDA - AAPG2021. Cette communication est réalisée et financée dans le cadre de l’appel à projet Science Avec et Pour la Société - Culture Scientifique Technique et Industrielle pour les projets JCJC et PRC des appels à projets génériques 2021 (SAPS-CSTI JCJC et PRC AAPG 21).