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L’inflammation est un fléau tissulaire autant qu’une arme de défense vitale. À Marseille, le projet SensoRepair explore les frontières complexes entre la neurobiologie et l’immunologie pour comprendre comment la peau se répare et se protège des infections.

L’alliance inattendue de la neurobiologie et de l’immunologie

La prise en charge des altérations de la barrière cutanée et des agressions microbiennes demeure un défi thérapeutique majeur. C’est l’exploration de l’inflammation qui a provoqué un virage thématique vers la neuroimmunologie dans le travail de Sophie Ugolini, directrice de recherche au Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy1 (CIML). Ce processus biologique s’avère indissociable de l’activation du système nerveux qui en traduit l’activité par des signaux douloureux.

Pour la chercheuse, cette transition s’est imposée comme une évidence : « La douleur est un signe clé de l’inflammation. Les systèmes nerveux et immunitaire étant activés en même temps, il était probable qu’ils pouvaient communiquer. » Loin de fonctionner en vase clos, ces deux réseaux collaborent activement pour neutraliser les agents pathogènes et restaurer l’homéostasie, l’état d’équilibre naturel du tissu.

Cette multidisciplinarité est au cœur des travaux de l’équipe marseillaise. En associant leurs compétences à celles d’Aziz Moqrich, neurobiologiste à l’Institut de Biologie du Développement de Marseille2 (IBDM), les chercheurs tirent parti de visions et de modèles complémentaires. Sophie Ugolini précise la force de cette synergie : « Chacun a apporté ses connaissances, lui du système nerveux sensoriel et moi du système immunitaire, et nous avons réuni nos expertises techniques et modèles d’étude pour comprendre. » Leur but est de comprendre la dynamique fine de la réaction inflammatoire, un phénomène complexe qui se déploie en plusieurs étapes pour protéger l’organisme. En effet, la régulation de ce processus est cruciale pour éviter qu’une surinflammation ne bascule vers une forme chronique ou vers l’auto-immunité. C’est dans cette phase de retour à l’équilibre que le système nerveux périphérique joue un rôle régulateur insoupçonné sur le système immunitaire.

Immunofluorescence d’une section de ganglion de la racine dorsale de souris infecté par le virus HSV-1. Les neurones GINIP+ sont visualisés en cyan, les neurones TRPV1+ en rouge, et le marqueur d’activation neuronale ATF3 en vert. Cette image illustre l’activation de sous-populations de neurones sensoriels en réponse à l’infection virale. Barre d’échelle : 100 µm. © Anais Roger/Sophie Ugolini 

Du coup de soleil à l'infection par le virus de l'herpès : de multiples voies de régulation 

Le grand défi de ces recherches réside dans un paradoxe physiologique : la réaction de défense doit se déployer avec suffisamment de vigueur pour être efficace, tout en s’interrompant à temps pour laisser place à la reconstruction des tissus. Lors d’une agression cutanée, les neurones sensoriels qui innervent la peau s’activent. S’ils transmettent un signal électrique qui est relayé par la moelle épinière jusqu’au cerveau pour générer la douleur, ils libèrent en parallèle, localement dans le tissu, des médiateurs biochimiques qui vont moduler la réponse des cellules immunitaires.

Pour disséquer ces voies, l’équipe de recherche s’appuie sur des modèles murins génétiquement modifiés, dans lesquels certaines sous-populations de neurones sensoriels sont spécifiquement éliminées. Cette approche permet d’évaluer les conséquences fonctionnelles de leur absence et de mieux comprendre leur contribution aux mécanismes physiopathologiques étudiés. Leurs travaux s’appuient sur l’étude de deux grands modèles d’agression cutanée. Le premier concerne les brûlures provoquées par les rayonnements ultraviolets (UV). Les chercheurs y ont découvert l’action d’une neurokine baptisée TAFA4, produite par des neurones sensoriels. « Cette neurokine est cruciale pour induire la résolution de l’inflammation, la réparation des tissus et la cicatrisation de la peau. » Précise Sophie Ugolini. En situation d’inflammation, TAFA4 s’avère indispensable pour garantir une réparation efficace, sans apparition de fibrose.

Le second modèle concerne l’infection par le virus de l’herpès (HSV-1). L’équipe étudie ici le phénomène de tolérance aux effets négatifs de la maladie (disease tolerance). Ce concept explique pourquoi, à charge virale similaire, différents individus réagissent de manière hétérogène, certaine ne déclarant aucun signe clinique tandis que d’autres souffrent de symptômes importants. Sophie Ugolini résume cette distinction : « Dans le modèle animal, la réponse immunitaire antivirale est aussi efficace, que ces neurones soient là ou pas : le virus est éliminé de la même manière. Par contre, les effets délétères de cette infection sur les cellules avoisinantes vont être différents et générer des lésions plus importantes. » Les résultats démontrent que les neurones sensoriels réagissent à l’infection en sécrétant des molécules régulatrices à la fois dans la peau et dans le ganglion rachidien (DRG). Ces molécules freinent l’afflux massif de cellules inflammatoires, protégeant ainsi ces tissus contre les propres dégâts de la réponse immunitaire. À terme, ces observations pourraient éclairer la pathologie humaine : « Nos résultats suggèrent que la gravité et l'intensité des symptômes observés chez différents patients puissent être liées, en partie, à des différences de réponse des neurones sensoriels. » 
Immunofluorescence d’une peau entière de souris. Les neurones sensoriels Nav1.8+ sont visualisés en cyan, et les cellules immunitaires en magenta. Cette image met en évidence l’organisation spatiale des fibres nociceptives et leur proximité avec les cellules immunitaires dans le tissu cutané. Barre d’échelle : 100 µm. © Anais Roger/Sophie Ugolini

Des fondements théoriques aux futurs traitements de l’inflammation

Aujourd’hui engagé dans sa phase de consolidation, le projet SensoRepair a servi de tremplin scientifique majeur. Les investigations se portent désormais sur les interactions à l’échelle systémique, à travers une étude portant sur le rôle du système nerveux central. L’équipe de recherche a mis en évidence que la perception de la douleur au niveau du cerveau déclenche également l’activation des voies cérébrales du stress (l’axe HPA), entraînant la sécrétion d’hormones régulatrices : les glucocorticoïdes dans le sang qui vont eux aussi orchestrer la réparation des tissus lésés.

L’identification de la multiplicité de ces boucles neuroimmunes suggère que l’évolution a doté l’organisme de verrous complexes pour contenir la toxicité de l’inflammation. SensoRepair, qui s’inscrivait dans la continuité d’un premier projet ANR, poursuit aujourd’hui sa trajectoire d’envergure grâce au programme Impulscience de la Fondation Bettencourt Schueller. Au-delà de l’avancée des connaissances, ces travaux pourraient déboucher de manière concrète sur des applications médicales. La découverte du rôle prépondérant de la molécule TAFA4 dans la régulation de l’inflammation a conduit à la création de la start-up biotechnologique Temper Bio cofondée par Sophie Ugolini. 

L’exploration de ce domaine ouvre la voie à l’identification de nouvelles molécules d’intérêt, offrant des perspectives inédites pour le traitement des maladies inflammatoires chez l’humain. Une continuité scientifique et translationnelle qui illustre parfaitement l’importance de financer la recherche fondamentale, comme le souligne Sophie Ugolini : « Nous sommes guidés par la curiosité et l’envie de comprendre des mécanismes extrêmement complexes qui peuvent par la suite nous conduire à proposer des applications thérapeutiques ».

Publications de référence :
●    Nature, 2021, 594, 94–99: "Sensory neuron-derived TAFA4 promotes macrophage tissue repair functions."
●    Nature Communications, 2021, 12, 2936: "Nociceptive sensory neurons promote CD8 T cell responses to HSV-1 infection."
 

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Ces recherches ont été financées en tout ou partie, par l’Agence nationale de la recherche (ANR) au titre du projet ANR - Boom- AAPG22. Cette communication est réalisée et financée dans le cadre de l’appel à projet Sciences Avec et Pour la Société - Culture Scientifique Technique et Industrielle pour les projets JCJC et PRC des appels à projets génériques 2022 (SAPS-CSTI-JCJC et PRC AAPG 22).