Nos blogs

Pour lutter contre l’antibiorésistance, il est essentiel d’identifier et de développer de nouveaux antibiotiques. C’est l’objectif des scientifiques du projet Chaxatac, qui travaillent sur la synthèse des chaxalactines, des molécules complexes possédant une activité antibactérienne.

Dans un laboratoire de l’Institut des molécules et matériaux du Mans1, une équipe de scientifiques2 réalise des réactions entre plusieurs molécules, isole et purifie les produits formés, et progresse étape par étape selon une stratégie de synthèse soigneusement élaborée. Les chercheuses et chercheurs du projet Chaxatac se sont en effet lancés un défi : réussir la synthèse d’une molécule complexe, la chaxalactine B, dotée de propriétés antibactériennes, ainsi que ses dérivés. Il s’agirait d’une première ! 

 
L’équipe du projet Chaxatac © Institut des molécules et matériaux du Mans (CNRS/Le Mans Université)

Le désert d’Atacama à l’origine des chaxalactines

Pourtant, tout ne commence pas dans un laboratoire des Pays de la Loire, mais dans le désert d’Atacama, à l’extrême nord du Chili. Une équipe de chercheurs en bioprospection3 y découvre, en 2011, des souches de Streptomyces, des bactéries filamenteuses capables de survivre dans des conditions extrêmes. À partir de l’une d’entre elles, ils ont pu isoler des molécules inédites, les chaxalactines.4 « De nombreuses études prospectives sont faites dans les milieux marins ou extrêmes, et plus récemment dans les zones hyperarides, pour chercher des organismes vivants capables d’y survivre et de produire de nouvelles molécules biologiquement actives », explique Anne-Caroline Chany, chimiste organicienne et coordinatrice scientifique du projet Chaxatac, qui a comme axe de recherche principal la synthèse en laboratoire de ces molécules. Celles-ci intéressent tout particulièrement l’équipe en raison de leurs propriétés antimicrobiennes, et notamment de leur activité contre le staphylocoque doré. « Certains antibiotiques actuellement utilisés sont de moins en moins efficaces, continue la scientifique. En effet, les bactéries ciblées ont mis en place des mécanismes de défense qui leur permettent de contourner ces traitements. Il est donc indispensable de trouver de nouveaux composés actifs, et de parvenir à les synthétiser en grande quantité. »

 
Lagune Chaxa dans le désert d'Atacama © Gilles Dujardin

La synthèse de ces molécules bioactives en laboratoire est ainsi essentielle pour, à terme, pouvoir produire de nouveaux antibiotiques efficaces. Mais si environ 60 % des médicaments actuellement sur le marché sont des dérivés de produits naturels, « les plantes ou les micro-organismes ne les produisent qu’en toute petite quantité ! On ne peut pas récolter des tonnes de plantes pour en extraire seulement quelques milligrammes de la molécule d’intérêt. Les chimistes doivent trouver une voie de synthèse efficace et rapide pour la produire en plus grande quantité », indique la chercheuse. Or, les produits naturels sont souvent des molécules avec des structures complexes : c’est le cas des chaxalactines. Leur synthèse peut donc demander des dizaines d’étapes, « un peu comme une recette de cuisine qui serait très complexe… Et qui, parfois, à la sortie du four, ne ressemble pas du tout à ce que l’on pensait faire ! plaisante-t-elle. Il arrive qu’au bout de six mois, il faille revoir toute sa stratégie de synthèse… Et tout recommencer. » D’ailleurs, si ladite stratégie peut fonctionner sur une petite quantité, elle peut se révéler inopérante à plus grande échelle. Il faut alors « adapter, modifier les conditions et la synthèse, pour avoir une production intéressante : on peut faire fonctionner la réaction avec 10 % de rendement, mais ce n’est pas efficace. »

Des puzzles moléculaires

Et ce travail est loin d’être simple. « Synthétiser une molécule complexe revient à résoudre l’équivalent d’un puzzle moléculaire. Les fragments doivent être préparés séparément, puis assemblés dans un ordre précis. » L’un des défis est de construire la molécule avec la bonne organisation dans l’espace, en contrôlant précisément la façon dont chaque atome se positionne par rapport aux autres. Il est par exemple essentiel de contrôler la formation et la géométrie du diène de la partie supérieure de la chaxalactine. D’autre part, « certains fragments de la molécule sont particulièrement complexes à synthétiser. La partie inférieure, dite triénique , rend par exemple cette portion de la molécule instable, notamment à la lumière, et difficile à stocker. » 

Un véritable défi synthétique, puisque pour former la molécule complète, il faut ensuite assembler toutes les parties du puzzle moléculaire pour reproduire à l’identique la chaxalactine. « Au début, nous avons essayé d’assembler les fragments supérieurs et inférieurs, que nous pouvions produire séparément, mais cela n’a pas fonctionné. Nous avons donc mis en œuvre d’autres méthodes. Après plusieurs essais, et en ayant acquis de nouvelles connaissances sur la réactivité de nos différentes pièces de puzzle, nous avons finalement réussi à faire fonctionner la stratégie initiale. » Résultat : après 43 étapes de synthèse, l’équipe est la première à avoir synthétisé la chaxalactine B, « la plus intéressante de la famille du point de vue de l’activité biologique. » Le travail est toujours en cours pour accéder aux chaxalactines A et C. 

 
Exemple de puzzle moléculaire © Anne-Caroline Chany, Institut des molécules et matériaux du Mans (CNRS/Le Mans Université)

Une nouvelle stratégie pour fabriquer des analogues

Le projet Chaxatac inclut également un axe de recherche visant la synthèse de molécules analogues5 pour en étudier l’activité biologique. Pour cela, l’équipe développe une nouvelle stratégie, dite « stratégie diazo », pour produire facilement ces nouvelles molécules sans refaire la synthèse totale depuis le début pour chaque composé. « L’objectif est d’introduire dans notre synthèse, à une position bien précise, une pièce de puzzle spéciale, dite fonction diazo, sur laquelle des transformations chimiques pourront être effectuées pour introduire de la diversité structurale, c’est-à-dire pour introduire des fonctions chimiques différentes, NH2 et SH par exemple au lieu de la fonction OH naturellement présente. » La position C14 est particulièrement visée puisqu’elle semble avoir une influence sur l’activité biologique.  

Ces transformations, appelées insertions X-H, n’avaient jamais été décrites dans la littérature sur ce type de molécules. Il a donc été nécessaire de développer des conditions de réaction appropriées (température, temps, quantité…). « Après de nombreux essais, nous avons réalisé pour la première fois ces réactions d’insertion,6 tout d’abord sur des composés simples. » Plus récemment, une « avancée majeure pour le projet a été obtenue : la première insertion sur une molécule complexe, ouvrant la voie à la synthèse des analogues par cette stratégie. » S’il reste encore un travail conséquent à réaliser avant que la synthèse totale diversifiée des chaxalactines et de ses analogues ne soit rendue simple, efficace, et qu’une molécule ne soit potentiellement commercialisable, une grande partie des objectifs du projet ANR a été complétée haut la main. 

 
Anne-Caroline Chany procède à l’une des étapes de la synthèse de chaxalactines © Institut des molécules et matériaux du Mans (CNRS/Le Mans Université)

***********
Ces recherches ont été financées en tout ou partie par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) au titre du projet « Développement d'insertions X-H sur des α-diazo-β-hydroxyesters O-protégés - Application à la première synthèse totale diversifiée des chaxalactines – CHAXATAC ». Il a également bénéficié d’un financement Etoiles Montantes de la région Pays de La Loire (2018). Cette communication est réalisée et financée dans le cadre de l’appel à projet Sciences Avec et Pour la Société - Culture Scientifique Technique et Industrielle pour les projets JCJC et PRC des appels à projets génériques 2021 (SAPS-CSTI-JCJC et PRC AAPG 2021).