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Pourquoi vieillissons-nous?
Pourquoi les systèmes physiologiques déclinent-ils progressivement avec le temps ? Sommes-nous génétiquement programmés pour vieillir ? Quels sont les liens entre le cancer, les maladies neurodégénératives et le vieillissement ? Pourquoi certaines espèces vieillissent-elles plus vite que d’autres ? Si la réponse à ces questions est aussi complexe que leur formulation est simple, des découvertes récentes permettent aux chercheurs de mieux cerner les causes et les conséquences du vieillissement.
Vieillir : une affaire de cellules ?
La vieillesse, ce sont d’abord des signes évidents : la posture s’affaisse, les muscles fondent, la peau se ride, les cheveux blanchissent, et la probabilité de survenue de certaines maladies – cancer, affections neurodégénératives, etc. – augmente sensiblement. Des symptômes qui découlent en partie du vieillissement individuel des cellules de l’organisme, mais qui dépendent aussi de l’étroite coordination entre l’élimination des cellules vieilles et la génération de nouvelles cellules. Il est en effet avéré que mêmes les êtres unicellulaires comme les bactéries et les levures vieillissent : on sait
qu’en prenant de l'âge, les cellules finissent par accumuler des dommages qui aboutissent à leur dysfonctionnement. Mais le vieillissement de notre organisme et le maintien de nos fonctions physiologiques sont également intimement liés à deux autres phénomènes complémentaires : l’élimination des « vieilles » cellules par des mécanismes de mort cellulaire programmée (ou apoptose) ou de sénescence cellulaire (cellules métaboliquement actives mais incapables de se diviser), et le renouvellement constant des cellules de nos tissus par la prolifération de cellules souches.
Des progrès extraordinaires ont été accomplis pour déterminer les stigmates biologiques des cellules vieilles. Un premier indice de vieillissement est l’accumulation de mutations dans le matériel génétique. Malgré la capacité phénoménale des cellules à réparer les dommages de l’ADN, des mutations parviennent à traverser ce crible. Une telle instabilité génétique peut alors entraîner la perte d’une fonction liée à un gène muté, l’autodestruction ou la prolifération des cellules. En ce sens, le cancer constitue une maladie du vieillissement.
L’instabilité génétique peut aussi affecter les tissus dont le renouvellement cellulaire est limité comme le cerveau : elle pourrait à ce titre contribuer à l’établissement de maladies neurodégénératives. Enfin, certaines mutations ont des effets provoquant un vieillissement prématuré. Il s’agit en général de gènes qui contribuent de façon directe ou indirecte au maintien de l’intégrité du génome. Leur mutation conduit à une apoptose massive épuisant de façon prématurée le potentiel de renouvellement de l’organisme.
La piste de l’énergie
Autre signe de vieillissement cellulaire : le changement de l’organisation de la chromatine, qui est la forme sous laquelle l’ADN est empaqueté dans le noyau. Ces modifications de la structure chromatinienne sont qualifiées d’épigénétiques car elles n’altèrent pas la séquence ADN elle-même. Ce sont elles qui contrôlent la plupart des mécanismes régulant l’expression de l’information génétique portée par l’ADN. Il a par exemple été montré que les cellules souches hématopoïétiques présentent des marques épigénétiques différentes en fonction de leur âge et que ce sont ces marques qui conditionnent le destin des cellules sanguines issues de ces cellules souches. En outre, certaines molécules
contribuant à l’établissement des modifications épigénétiques sont régulées par des métabolites dont la concentration intracellulaire dépend de l’alimentation. Cette relation entre l’alimentation et la chromatine est actuellement l’objet de nombreuses recherches car elle pourrait affecter le vieillissement. En établissant que les voies de signalisation liant nutrition et durée de vie sont similaires chez la levure de boulanger et chez l’homme, les chercheurs ont pu ainsi comprendre comment la restriction calorique allonge la durée de vie des organismes. La restriction calorique pourrait notamment réduire le stress oxydatif généré par l’activité des mitochondries, les organites cellulaires dédiés à la respiration et la production d’énergie. De manière générale, l’ensemble des mécanismes cellulaires qui conduisent à la production de molécules oxydantes, dont l’accumulation entraîne des dommages cellulaires, peuvent contribuer au vieillissement.
Chromosomes raccourcis et anomalies cellulaires
Une autre caractéristique fondamentale du vieillissement cellulaire est le raccourcissement des télomères – les extrémités des chromosomes. Des travaux, initiés il y a plus de trente ans, ont montré que la longueur des télomères diminuait à chaque cycle de réplication de l’ADN. Cette érosion chromosomique est compensée par une enzyme spécialisée capable d’allonger l’ADN des télomères. Dans l’espèce humaine, cette enzyme n’est plus active dans la majorité des tissus (à l’exception des cellules germinales et des cellules souches) : les chromosomes raccourcissent donc à chaque division cellulaire, ce qui permet de parler de sablier mitotique. Quand les télomères atteignent une taille critique consécutive à un nombre élevé de divisions cellulaires, les mécanismes de surveillance des dommages à l’ADN sont activés et bloquent la progression du cycle cellulaire. Ce processus marque l’entrée des cellules dans un état de sénescence incompatible avec le renouvellement cellulaire. Un tel mécanisme prévient la prolifération cellulaire incontrôlée. Dans la plupart des cancers, cette barrière est inactivée. Le vieillissement peut donc être considéré comme le prix à payer pour contenir la prolifération des cellules transformées à l’origine des cancers.
On débouche alors sur la notion générale de contrôle de qualité. Il existe une multitude de mécanismes de surveillance moléculaire capables de détecter des anomalies du fonctionnement cellulaire. Toutefois, en raison de leur grande complexité, aucun de ces mécanismes n’est complètement fiable. Aussi, avec l’âge, les anomalies cellulaires mal réparées tendent à s’accumuler ; ce qui en fait une marque de fabrique de la cellule vieille. L’altération des mécanismes qui contrôlent le repliement des protéines neuronales joue par exemple un rôle majeur dans la biologie des maladies neurodégénératives liées à l’âge.
Le rôle du système immunitaire
Si beaucoup de mécanismes biologiques contribuant au vieillissement sont connus, les horloges biologiques qui les sous-tendent restent encore à élucider. Cette question est d’autant plus cruciale que des études récentes chez la souris montrent que de nombreux effets pathologiques liés au vieillissement sont causés par l’accumulation avec l’âge de cellules sénescentes dans les tissus. Le modèle actuel est que la présence chronique de cellules sénescentes favorise la sécrétion de nombreuses molécules pro-inflammatoire qui entraîne une détérioration tissulaire ainsi qu’un mauvais fonctionnement des cellules souches. Cette question de l’accumulation des cellules sénescentes est centrale pour comprendre les mécanismes et développer des stratégies thérapeutiques pour prévenir – éventuellement soigner – de nombreuses pathologies liées à l’âge. Parmi les phénomènes bien connus qui favorisent la formation de cellules sénescentes, on compte les lésions tissulaires et les dommages au niveau des cellules – qu’ils soient programmés (comme le raccourcissement des télomères) ou accidentels et cumulatifs, (comme les mutations, les modifications épigénétiques ou les oxydations de macromolécules). L’élimination des cellules sénescentes semble reposer essentiellement sur le système immunitaire, mais les mécanismes impliqués sont encore très mal compris. Il est à noter que l’affaiblissement du système immunitaire avec l’âge pourrait diminuer le taux d’élimination des cellules sénescentes.
Nouvelles méthodes, nouveaux modèles
Notre compréhension des mécanismes biologiques du vieillissement s’appuie essentiellement sur l’étude d’organismes modèles « classiques » comme les levures, les nématodes, la drosophile, la souris ou le poisson zèbre.
Toutefois, la découverte d’un nombre croissant d'organismes d'intérêt biogérontologique a ouvert de nouveaux horizons à la biologie du vieillissement. Une approche comparée de ces organismes « non standard », allant des poissons africains killis (dont la longévité est réduite) aux hydres (qui présentent une durée de vie apparemment illimitée), révèle le caractère très hétérogène du processus de vieillissement. Précisons que chez les mammifères, cette hétérogénéité est particulièrement importante. Par exemple, les rats taupes nus, qui ne développent jamais de cancer, ont une longévité de près de 30 ans, soit 10 fois plus qu’une souris de taille similaire.
De même, quand les humains peuvent vivre un peu plus de 100 ans, la baleine boréale atteint près de 200 ans.
Combinée avec les méthodes d’analyse exhaustive du génotype, du phénotype ou du métabolisme, cette approche comparée permet d’espérer comprendre comment la sélection naturelle a façonné la durée de vie des espèces. On a ainsi découvert que chez les espèces à longévité élevée, une sélection s’exerce au cours de l’évolution sur les gènes de réparation de l’ADN endommagé. Par ailleurs, on note que certains organismes, comme la tortue des Galapagos, échappent à la sénescence avec un taux de mortalité diminuant avec l’âge alors que le taux de fécondité augmente. Des observations qui affaiblissent l’hypothèse selon laquelle le vieillissement serait la conséquence d’une allocation privilégiée des ressources métaboliques en faveur de la reproduction.
Il est clair que le futur de la biologie du vieillissement reposera sur une intégration des mécanismes découverts chez les modèles animaux ou cellulaires, sur des analyses « multi-omiques FermerAppréhendant la complexité du vivant dans son ensemble, les analyses « multi-omiques » comprennent principalement la génomique, la transcriptomique (expression des gènes et leur régulation), la protéomique (analyse des protéines) et la métabolomique (étude des métabolites). » et sur des approches interdisciplinaires, associant biologistes moléculaires et cellulaires, généticiens, zoologistes, botanistes, écophysiologistes, mathématiciens, démographes et cliniciens. Cette démarche holistique sera indispensable pour élucider l’énigme du vieillissement et de l’hétérogénéité de son évolution selon les espèces et les individus.
Voir aussi : Le dossier consacré au vieillissement paru dans CNRS Le Journal en mars 2011 (pdf)
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Les autres points de vue
Vincent Géli est directeur adjoint du Centre de recherche en cancérologie de Marseille...