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L’identité des organes sexuels n’est pas immuable, y compris à l’âge adulte. Sous certaines conditions, les cellules de l’ovaire peuvent basculer vers un destin testiculaire, et inversement. Le projet OvaryProtect s’est penché sur ce phénomène, dont l’étude est nécessaire à la compréhension des différences de développement sexuel et des troubles de la fertilité.

Les cours de SVT nous l’ont appris : des chromosomes XX pour les femelles, et XY pour les mâles. Chez les mammifères, ce schéma constitue la base de la détermination sexuelle, mais cache une réalité biologique plus complexe. Si ces chromosomes orientent le destin des organes sexuels au stade embryonnaire, leur différenciation et leur maintien reposent toutefois sur l’interaction de plusieurs acteurs moléculaires au cœur des cellules. L’identité de ces organes en tant qu’ovaires ou testicules n’est donc pas figée, et dépend tout au long de la vie de processus physiologiques actifs.

Cette plasticité est connue depuis quelques décennies. « On a commencé à parler de reprogrammation de l’ovaire adulte dans les années 1990, quand un laboratoire américain a découvert que l’inactivation des deux gènes du récepteur aux œstrogènes induit une masculinisation de l’ovaire adulte », précise Francis Poulat1, coordinateur du projet OvaryProtect2. Il s’agit là d’un phénomène de transdifférenciation, où une cellule différenciée se transforme en un autre type cellulaire. Cette malléabilité des organes sexuels constitue une stratégie adaptative chez certaines espèces : « C’est le cas des poissons-clowns, dont les individus peuvent changer de sexe selon la composition de la population. » La transdifférenciation leur permet ainsi d’éviter une situation où la reproduction deviendrait impossible.

Zoom sur la diversité du développement sexuel

Chez l’être humain, l’avantage évolutif de cette plasticité est moins évident. Elle peut en effet conduire à l’apparition de différences de développement sexuel (DSD), un terme récemment adopté par les instances médicales dans une démarche d’amélioration de la prise en charge des patients. Les DSD regroupent un large éventail de situations : inversion sexuelle à la naissance, coexistence de caractères féminins et masculins, cryptorchidie3, ou encore infertilité. Certaines entraînent des complications médicales, comme l’illustre Francis Poulat : « Pour certaines femmes XY, il n’y aura en apparence aucune différence avec une femme XX, mais leurs organes sexuels seront dysfonctionnels, et pourront nécessiter une ablation pour éviter un risque de cancer. »

L’origine des DSD reste en grande partie mystérieuse : « Des collègues de l’Institut Pasteur séquencent systématiquement l’ADN des patients atteints de DSD. Ils ne parviennent à relier qu’un peu plus de la moitié des cas à une mutation génétique. » L’élucider suppose donc de connaître les processus contrôlant l’identité des organes sexuels, un défi particulièrement ardu pour l’ovaire : « Chez les organismes modèles comme la souris, on observe rapidement les signes de détermination du testicule, alors que l’ovaire a été longtemps plus compliqué à comprendre. » Ce déséquilibre se reflète dans la temporalité des découvertes scientifiques : l’identification du gène déterminant testiculaire date de 1990, alors que celle du gène déterminant ovarien a dû attendre 2023. Le chemin reste donc long pour comprendre comment l’identité de l’ovaire est contrôlée, et c’est pour y contribuer que le projet OvaryProtect a vu le jour.

Démêler les mécanismes physiologiques de l’identité ovarienne

Ce projet est né de la rencontre entre trois chercheurs, travaillant chacun sur un aspect différent de l’ovaire. L’équipe de Francis Poulat avait récemment découvert que le maintien de l’identité ovarienne dépend d’une protéine appelée TRIM28. Celle-ci agit en association avec une seconde protéine, FOXL2, dont l’équipe de Reiner Veitia4 est spécialiste. De son côté, l’équipe d’Anne-Marie Lefrançois Martinez5 s’intéresse au Complexe de Carney6, qui cause la suractivation d’une enzyme appelée PKA. Dans l’ovaire, celle-ci régule notamment l’activité d’autres protéines en réponse à certains signaux hormonaux, en les phosphorylant7.

Toutes ces molécules ont donc une partition à jouer dans l’ovaire, sans que l’on sache encore si elles interagissent au sein d’une voie physiologique commune. Pour étudier cela, le consortium s’est appuyé sur des modèles « knock-out » : des lignées cellulaires et des souris dans lesquelles des gènes cibles sont désactivés. Ces modèles permettent d’observer les conséquences de la perte d’une protéine et d’en déduire ses fonctions, par exemple au moyen d’analyses génomiques, biochimiques ou microscopiques. Les chercheurs ont pu confronter leurs résultats sur ces modèles à l’analyse de lésions ovariennes survenant tardivement chez des patientes atteintes du Complexe de Carney.

 _{© Moïra Rossitto. Ovaire de souris dont le gène TRIM 28 a été désactivé, observé en microscopie à fluorescence. Certaines cellules folliculaires se sont transdifférenciées : les cellules marquées en rouge ont maintenu leur identité ovarienne, tandis que les cellules marquées en vert ont été réorientées vers un destin testiculaire.}

Leurs conclusions ont abouti à la proposition d’un modèle unificateur du maintien de l’identité des cellules folliculaires ovariennes, lesquelles sont indispensables à la maturation des ovocytes. Ce modèle articule plusieurs niveaux de régulation : signaux hormonaux, régulation épigénétique, expression génétique et modifications post-traductionnelles. « Après quatre ans de recherche, nos hypothèses de départ sont confirmées : nous avons une meilleure compréhension de la relation fonctionnelle entre PKA, TRIM28 et FOXL2 dans l’ovaire », se réjouit Francis Poulat. Et l’histoire ne s’arrête pas là. Au terme du projet, de nouveaux résultats suggèrent l’implication d’une autre protéine : « En effectuant son knock-out, la vitesse de masculinisation de l’ovaire est impressionnante. Les résultats obtenus en 30 jours sont comparables à ceux observés en 4 mois dans le cas d’un knock-out de TRIM28 ! »

_{© Moïra Rossitto.À gauche, ovaire de souris sauvage présentant une architecture folliculaire normale, avec des cellules de granulosa FOXL2⁺ (rouge) entourant un ovocyte DDX4 (vert). À droite, ovaire mutant pour Trim28, caractérisé par une transdifférenciation des cellules de granulosa en cellules pseudo-Sertoli exprimant SOX9 (rouge)  et une réorganisation en structures tubulaires, associées à une perte des ovocytes DDX4.} 

Un espoir face à la hausse des troubles de la fertilité

L’issue du projet est encourageante face à la progression de l’infertilité : « La reproduction dans les populations occidentales montre des signes de dysfonctionnement. Un exemple en est la diminution de la concentration de spermatozoïdes dans le sperme humain observée depuis plusieurs décennies, avec un déclin estimé à environ 1 % par an dans certaines populations. » Cette problématique a récemment gagné l’attention des pouvoirs publics, mais y apporter des solutions nécessite encore de poursuivre les efforts de recherche.

Selon Francis Poulat, certains troubles de la reproduction pourraient s’expliquer en comprenant mieux les acteurs cellulaires qui la gouvernent : « On peut très bien imaginer que des médicaments ou des perturbateurs endocriniens présents dans l’environnement interfèrent avec les protéines que nous étudions, perturbant le fonctionnement des organes sexuels. » Chaque découverte sur ces processus éclaire ainsi un peu plus les origines des troubles de la fertilité, ouvrant la voie à l’amélioration de la prise en charge et de la qualité de vie des patients.

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Ces recherches ont été financées en tout ou partie, par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) au titre de l'ANR OvaryProtect - AAPG2021. Cette communication est réalisée et financée dans le cadre de l’appel à projet Science Avec et Pour la Société - Culture Scientifique Technique et Industrielle pour les projets JCJC et PRC des appels à projets génériques 2021 (SAPS-CSTI JCJC et PRC AAPG 21).