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Certaines enzymes du microbiote intestinal s’attaquent aux sucres qui protègent l’intestin. Une équipe nantaise développe des molécules capables d’inhiber ces enzymes, comme traitements potentiels des maladies inflammatoires de l’intestin.

L’équipe mène un combat vieux comme la médecine moderne. « Nous développons de nouvelles voies pour traiter les infections bactériennes, explique Sébastien Gouin, directeur de recherche CNRS au laboratoire Chimie et interdisciplinarité, synthèse, analyse, modélisation1. Actuellement, ces maladies sont encore principalement prises en charge par des antibiotiques, malgré l’émergence croissante de résistances. Il est donc essentiel de développer des stratégies de traitement alternatives, contre lesquelles les bactéries seraient moins susceptibles de développer des mécanismes de résistance. »

Travaux précédents : des molécules antiadhésives contre Escherichia coli

« Dans une première étude, menée avec nos collègues Nicolas Barnich et Adeline Sivignon de l’unité Microbes, intestin, inflammation et susceptibilité de l’hôte2 nous avions développé des molécules capables d’empêcher les bactéries E. coli de s’accrocher aux cellules, poursuit Sébastien Gouin. Le principe consiste à utiliser des molécules qui bloquent des récepteurs bactériens qui adhèrent à des sucres spécifiques situés à la surface des cellules intestinales. Nos résultats montrent que cette stratégie antiadhésive, précédemment évaluée pour le traitement des infections urinaires, pourrait également s’appliquer aux maladies inflammatoires de l’intestin. Nos partenaires du laboratoire M2iSH ont en effet montré que le décrochage des bactéries du tractus intestinal permet de réduire les symptômes inflammatoires dans un modèle murin de maladie de Crohn. Les résultats de cette première étude nous ont encouragés à développer des alternatives thérapeutiques aux antimicrobiens classiques. »

Limiter la prolifération d’E. coli 

L’équipe de chercheurs s’intéresse maintenant à une stratégie alternative pour limiter le développement d’E. coli pathogènes intestinales où les mucines jouent un rôle essentiel. Les mucines constituent le composant principal du mucus intestinal, jouant un rôle vital de régulation et de protection. Les mucines sont des glycoprotéines gélifiantes, exposant à leur surface une famille de sucres, les acides sialiques, avec principalement l’acide N-acétylneuraminique (Neu5Ac). Certaines espèces bactériennes du microbiote intestinal produisent des sialidases, des enzymes capables de cliver le Neu5Ac de la surface du mucus.

« Des travaux précédents montrent qu’une activité excessive des sialidases favorise le développement d’E. coli dans l’intestin, qui utilisent Neu5Ac comme source de nutriment, détaille Sébastien Gouin. De fait, certaines souches d’E. coli pathogènes sont surreprésentées dans la maladie de Crohn et jouent sur la sévérité de l’inflammation de l’intestin. Nous avons donc émis l’hypothèse qu’en inhibant les sialidases intestinales, nous pourrions restaurer un microbiote normal et diminuer cette inflammation. » 

Conception d’inhibiteurs multivalents

Les chercheurs ont développé de puissants inhibiteurs de sialidases bactériennes. La stratégie utilisée, dite multivalente consiste à greffer plusieurs motifs inhibiteurs sur une charpente chimique commune, ce qui en démultiplie les effets. Les inhibiteurs les plus performants ont été conçus à partir de peptides modifiés par une méthode électrochimique (eY-click) décrite par le groupe, et de polymères synthétisés à l’Institut des molécules et matériaux du Mans3, post-fonctionnalisés par chimie click.

Premiers résultats

Ces deux familles d’inhibiteurs ont été évalués sur des sialidases bactériennes produites dans l’équipe Ingénierie moléculaire et glycobiologie de l’Unité en sciences biologiques et biotechnologies4. Les résultats des tests mettent en évidence les très forts pouvoirs inhibiteurs des composés synthétisés, soulignant ainsi la pertinence de la stratégie multivalente pour obtenir une inhibition efficace de cette famille d’enzymes. De façon intéressante, des tests in vitro ont permis d’identifier un composé capable, à faible concentration, d’inhiber complètement le clivage du Neu5Ac des mucines et le développement d’une souche d’E.coli pathogène.

Ces résultats prometteurs ont ensuite été complétés par des études in vivo dans des modèles murins de la maladie de Crohn au laboratoire M2iSH. Toutefois, les premiers essais n’ont pas permis de mettre en évidence un effet significatif sur l’inflammation. Ces résultats pourraient s’expliquer soit par une faible efficacité des composés après administration orale, soit par une inadéquation du modèle murin utilisé.

« Il est parfois difficile d’avoir des modèles murins qui miment efficacement des maladies inflammatoires chroniques, précise Sébastien Gouin. Une étude récente de la littérature, menée auprès d’une cohorte de patients atteints de rectocolite hémorragique et traités avec un inhibiteur commercial de sialidase virale, montre une restauration de la muqueuse intestinale ainsi qu’une diminution de l’inflammation. Cet inhibiteur étant beaucoup moins actif sur les sialidases bactériennes que nos composés, ces résultats sont particulièrement encourageants pour la poursuite de nos travaux. »

Le principe de la sialidase et l’utilisation d’un inhibiteur multivalent. © Mélyne Baudin Marie.

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Ces recherches ont été financées en tout ou partie par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) au titre du projet « Inhibition chimique du catabolisme des acides sialiques par le microbiote intestinal, perspectives thérapeutiques dans le traitement des maladies inflammatoires de l’intestin – SIALOBACTER ». Cette communication est réalisée et financée dans le cadre de l’appel à projet Sciences Avec et Pour la Société - Culture Scientifique Technique et Industrielle pour les projets JCJC et PRC des appels à projets génériques 2022 (SAPS-CSTI-JCJC et PRC AAPG 2022). Un financement complémentaire a également été attribué par le Conseil Régional des Pays de la Loire.