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Les altérations des cils primaires sont impliquées dans la rectocolite hémorragique et le cancer colorectal, révèlent des travaux menés par l’équipe de Michael Hahne, à l’Institut de génétique moléculaire de Montpellier1. Ces découvertes pourraient ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.

Un seul cil primaire par cellule, mais pas pour toutes. Long de seulement 2 à 3 microns, ce minuscule appendice, qui affleure à la surface de nombreuses cellules, intrigue de plus en plus les biologistes. Discret mais omniprésent, il jouerait un rôle crucial, encore largement méconnu, dans la communication cellulaire. « Le cil primaire, c’est un peu comme une antenne télé : il se situe à la surface de la cellule et capte les signaux », explique Maya Sarieddine, postdoctorante dans l’équipe « Inflammation et cancer » de l’Institut de génétique moléculaire de Montpellier.

« On en trouve dans la plupart des tissus de l’organisme, à la surface des cellules rénales, des neurones ou encore des cellules du côlon », poursuit la jeune chercheuse. C’est justement aux cils primaires du côlon, ou ‘gros intestin’, que s’intéresse l’équipe montpelliéraine, dirigée par Michael Hahne. En particulier à ceux présents sur les fibroblastes : pour dénicher ces cellules, il faut franchir la couche épithéliale qui tapisse l’intérieur du tube digestif et atteindre la lamina propria. C’est là que se trouvent les fibroblastes, en compagnie de cellules immunitaires, de fibres de collagène et de vaisseaux sanguins irriguant l’intestin.

Pourquoi l’équipe de Michael Hahne s’est-elle intéressée aux cils primaires ? En 2014, une étude, à laquelle le chercheur a participé, suggérait un lien, jusqu’alors méconnu, entre ces structures et le cancer colorectal2. Les chercheurs s’y penchaient sur la glycylase TTLL3, enzyme qui a pour effet de modifier chimiquement la tubuline constitutive des cils primaires. Chez des souris mutantes, l’absence de TTLL3 entraînait une raréfaction de ces appendices cellulaires, et favorisait la survenue d’un cancer colorectal.

Des ciliopathies, et bien plus

Jusqu’alors, l’altération des cils primaires avait surtout été liée à quelques maladies rares d’origine génétique, dénommées ‘ciliopathies’. « C'est un groupe de maladies qui peuvent toucher le cerveau, le foie, le rein, avec des manifestations plus ou moins sévères, très hétérogènes », explique Michael Hahne. Parmi elles, la polykystose rénale, maladie héréditaire qui se caractérise par la formation de kystes liquidiens aux dépens des reins. Ou encore le syndrome de Bardet-Biedl, lui aussi d’origine génétique, qui associe altérations de la rétine, obésité, présence de doigts surnuméraires, anomalies génito-urinaires et rénales, difficultés d'apprentissage.

En 2022, Michael Hahne et ses collègues confirmaient le rôle protecteur des cils primaires contre diverses maladies affectant l’intestin3. Parmi elles, la rectocolite hémorragique, également nommée colite ulcéreuse. Cette maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI, comme la maladie de Crohn) touche environ une personne sur 1.000 en France, et se manifeste par un besoin fréquent d’aller aux toilettes, des selles sanglantes, ainsi qu’une profonde fatigue et des maux de ventre. Au-delà de ce handicap, les patients, du fait de l’inflammation constante du côlon, sont à risque accru de développer un cancer colorectal.

Dans leurs travaux, les chercheurs montpelliérains ont recouru à des souris ‘mutantes conditionnelles’, dont la formation de cils primaires n’est entravée que dans les fibroblastes du côlon. Ces animaux étaient exposés au DSS (sulfate de dextrane sodium), un agent chimique qui entraîne la survenue d’une colite4. 

Ce lien semble conforté par des observations chez l’homme : des biopsies de patients atteints de cancers colorectaux ont révélé l’absence de cils primaires dans les régions à forte activité inflammatoire. Selon les chercheurs, la perte des cils, qui accompagne la colite, est liée à la production de cytokines pro-inflammatoires, en particulier l’interleukine 6 (IL6).

« Le DSS n’entraîne d’inflammation que dans le côlon : on pense qu’il détruit la barrière épithéliale, ce qui permet aux bactéries de pénétrer, puis de déclencher une avalanche inflammatoire, avec une production d’IL6 », explique Michael Hahne. « Si les cils primaires sont présents, ce processus inflammatoire est diminué. Sans les cils, il va plus vite, plus fort ».

Le pyruvate, protecteur des cils primaires

Suite à ces travaux confirmant le lien entre absence de cils d’une part, colite et cancer colorectal d’autre part, les chercheurs ont fait une découverte inattendue5. En changeant le milieu de culture de fibroblastes, Maya Sarieddine, alors en thèse, a observé un allongement des cils primaires, ainsi qu’une hausse de la proportion de cellules qui en étaient dotées. En comparant la composition des milieux utilisés, la chercheuse a identifié le coupable : il s’agit du pyruvate, molécule intermédiaire du ‘cycle de Krebs’, processus clé du métabolisme du glucose.

« Nous avons pris le milieu de culture initial, qui ne contenait pas de pyruvate, et nous lui avons ajouté différentes concentrations de ce composé. A la concentration de 2 millimolaires , le cil croît jusqu’à 4 micromètres , contre 2,3 à 3 µm en situation normale. Et lorsqu’on l’augmente à 10 mM, c’est le pourcentage de cellules ciliées qui s’élève », explique Maya Sarieddine.

En présence de pyruvate, la tubuline subit diverses modifications chimiques, telles qu’acétylation et détyrosination, qui stabilisent le cil. Autre observation, les fibroblastes de souris mutantes sont moins sensibles au DSS quand ils sont incubés en présence de pyruvate. « Lorsqu’on utilise un milieu riche en pyruvate, il n’y a plus de différences quant à la proportion de cellules ciliées entre les lignées mutantes et sauvages », explique Maya Sarieddine.

_{Cil primaire dans les cellules traitées ou non avec pyruvate © Maya Sarieddine. Les cellules primaires du côlon (fibroblastes) ont été analysées par immunofluorescence pour visualiser le cil primaire marqué par Arl13b (en rouge) et le noyau marqué par DAPI (en bleu), avec une barre d’échelle de 5 µm. La flèche indique le cil primaire. La condition traitée au pyruvate présente une augmentation notable de la longueur du cil primaire par rapport à la condition non traitée, où le cil apparaît plus court.}

Cet effet protecteur était aussi retrouvé in vivo. « Les souris mutantes perdent moins de poids lorsqu’elles sont exposées au DSS, mais traitées au pyruvate. Autre exemple, la longueur du côlon : lorsqu’il est exposé à l’inflammation, il rétrécit. Or avec le pyruvate, il est significativement plus long, tandis que les cils primaires sont maintenus », ajoute la jeune chercheuse.

_{Cil primaire dans le côlon traité ou non avec pyruvate © Valérie Pinet. Immunofluorescence de coupes de côlon de souris, avec ou sans traitement au pyruvate. Le cil primaire est visualisé en rouge par le marquage Arl13b et les noyaux en bleu par le DAPI, avec une barre d’échelle de 20 µm.  Les points blancs indiquent les cils primaires, illustrés dans les encadrés agrandis. La condition traitée au pyruvate présente une augmentation notable du nombre de cils primaires par rapport à la condition non traitée.}

Quelles applications potentielles pour le pyruvate ? Peu coûteux, déjà commercialisé sous forme de compléments alimentaires, ce composé pourrait, selon Michael Hahne, être utilisé en association avec des traitements de la rectocolite hémorragique. Ce qui permettrait d’en améliorer l’efficacité, ou d’en réduire la dose - et donc de limiter les effets indésirables. Au-delà des maladies affectant le côlon, « il n’est pas impossible que le pyruvate puisse aussi avoir des effets bénéfiques sur d’autres ciliopathies, comme celles affectant le rein », conclut Michael Hahne.

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Ces recherches ont été financées en tout ou partie, par l’Agence nationale de la recherche (ANR) au titre de l'ANR CILCOL - AAPG2021 (https://anr.fr/Projet-ANR-21-CE14-0045). Cette communication est réalisée et financée dans le cadre de l’appel à projet Science Avec et Pour la Société - Culture Scientifique Technique et Industrielle pour les projets JCJC et PRC des appels à projets génériques 2021 (SAPS-CSTI JCJC et PRC AAPG 21).