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L’exposome : l’exposition d’une vie

L’exposome : l’exposition d’une vie

02.01.2023, par
Pollution sur l’agglomération lyonnaise.
Alors qu’on sait désormais que l’origine des maladies s’ancre dans une combinaison alliant génétique et environnement, les recherches sur l’exposome tentent de caractériser l’ensemble des déterminants environnementaux à la santé.

Cet article a été initialement publié dans le n° 13 de la revue Carnets de science

Polluants atmosphériques, tabac, perturbateurs endocriniens, radiations, alimentation ou inégalités sociales… 70 % des maladies non transmissibles chez l’humain trouveraient une origine dans l’environnement. Après des décennies à explorer les ressorts génétiques des pathologies humaines, le concept d’exposome se présente désormais comme un pendant au « tout génétique » pour identifier l’ensemble des facteurs environnementaux. Avec un objectif : tracer toutes les expositions chez l’être humain – de l’embryon à la mort – mais aussi comprendre comment ces différentes substances interagissent mutuellement au cours de la vie, en y intégrant les comportements, l’environnement socio-économique ou encore l’état psychologique. Sans oublier qu’une exposition peut faire le lit d’une autre, des années plus tard. 
 
En 2005, le Dr Christopher Wild, désormais directeur du Centre international de recherche sur le cancer, a posé les fondations de l’exposome. Dans un article publié dans la revue Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention1, l’épidémiologiste définissait alors l’exposome comme « la totalité des expositions auxquelles un individu est soumis de la conception à la mort. C’est une représentation complexe et dynamique des expositions auxquelles une personne est sujette tout au long de sa vie, intégrant l’environnement chimique, microbiologique, physique, récréatif, médicamenteux, le style de vie, l’alimentation, ainsi que les infections ». Un « défi exceptionnel » à mener pour la science, proclamait alors Christopher Wild.

Le rôle de l’environnement social

Quinze ans plus tard, la définition de l’exposome a évolué afin de fédérer différents champs de la recherche, de la toxicologie à l’épidémiologie, en passant par l’écologie et les sciences sociales. En 2012, Christopher Wild affine d’ailleurs son concept pour proposer un trio d’exposomes : l’exposome interne (hormones, marqueurs de stress inflammatoire, métabolites), l’exposome externe spécifique (polluants, rayons, agents infectieux, professions et modes de vie) et l’exposome externe général, qui a trait au milieu socio-économique et au cadre de vie.

Il y a 2 500 ans déjà, Hippocrate invitait, pour mieux soigner, à « considérer d'abord les saisons, connaître la qualité des eaux, des vents, étudier les divers états du sol et le genre de vie des habitants ».

« On insiste désormais beaucoup plus sur les aspects sociaux comme déterminant majeur de la santé : on sait que lorsque l’on vit dans des conditions sociales difficiles, on va sans doute plus fréquemment vivre à côté d’une voie rapide, dans le bruit, manger sans doute des produits de moindre qualité, et avoir un niveau de stress supérieur », précise le Dr Robert Barouki, toxicologue et directeur du laboratoire Inserm Toxicologie environnementale, cibles thérapeutiques, signalisation cellulaire et biomarqueurs (T3S) à l’université Paris Cité.

La mise en lumière des liens entre santé et environnement n’a pas débuté en 2005. Il y a 2 500 ans déjà, Hippocrate invitait, pour mieux soigner, à « considérer d’abord les saisons, connaître la qualité des eaux, des vents, étudier les divers états du sol et le genre de vie des habitants ». Puis, avant-guerre, « la santé s’axait davantage sur la gestion de l’environnement à travers l’hygiène, la gestion des déchets ou de l’eau, identifiée comme vecteur du choléra par John Snow au milieu du XIXe siècle », rappelle Valérie Siroux, épidémiologiste et coresponsable de l’équipe d’épidémiologie environnementale appliquée au développement et à la santé respiratoire à l’Institut pour l’avancée des biosciences2, à Grenoble. Dès le milieu du siècle dernier, « le modèle biomédical a pris le pas, tourné sur les traitements, moins sur la prévention », note l’épidémiologiste.

Les polluants au banc des accusés

Toutefois, dès les années 1940, des polluants sont identifiés comme facteurs de maladie, car comme le résume Robert Barouki, « certains faisaient des recherches exposomiques sans le savoir… » Ainsi, le Distilbène, œstrogène de synthèse prescrit aux femmes enceintes pour éviter les fausses couches jusque dans les années 1970, s’est avéré provoquer des cancers de l’appareil reproducteur ainsi que de nombreux autres effets, y compris dans la génération suivante. Des recherches avaient déjà été menées sur les conséquences de l’exposition à l’amiante, au tabac et à l’alcool. Puis ce sera au tour des perturbateurs endocriniens d’être identifiés ; car « dans les années 1980, des biologistes ont recensé des problèmes de reproduction chez plusieurs espèces animales et, en parallèle, une baisse de la fertilité chez l’homme a été observée, avec un allongement du temps pour concevoir le premier enfant », explique Jean-Baptiste Fini, professeur au Muséum national d’histoire naturelle au sein l’unité de Physiologie moléculaire et adaptation.

Les objets jetables en plastique synthétique sont une source majeure de pollution environnementale et d’exposition aux perturbateurs endocriniens.
Les objets jetables en plastique synthétique sont une source majeure de pollution environnementale et d’exposition aux perturbateurs endocriniens.

Stockage de molécules, exposition en continu et effet cocktail

Si les recherches épidémiologiques et toxicologiques se sont d’abord cantonnées à étudier l’effet d’un seul contaminant, l’exposomique cherche à dépasser cette approche par une vision plus holistique des expositions. Et pour cause : « Aujourd’hui nous sommes exposés à des centaines de molécules par jour », indique Jean-Baptiste Fini. Trois sources principales exposent l’organisme à ces substances : l’air, l’eau et l’alimentation. Certaines molécules sont persistantes, « nous allons les stocker, même si la concentration dans le sang va diminuer », précise le spécialiste des perturbateurs endocriniens, notamment les produits organochlorésFermerComposés organiques de synthèse, comportant au moins un atome de chlore et utilisés comme solvant, pesticide (DDT, chlordécone), insecticide, fongicide ou fluide frigorigène, dans les PCB ou encore le sucralose, un édulcorant artificiel.. D’autres, à l’inverse, ne restent pas dans le corps, comme les bisphénols ou les phtalates. « Ce sont des composés couramment utilisés mais qui n’excèdent pas 8 heures de vie dans le corps, sauf que nous y sommes exposés continuellement », détaille le biologiste.

Les bisphénols ou les phtalates sont des composés couramment utilisés mais qui n’excèdent pas 8 heures de vie dans le corps, sauf que nous y sommes exposés continuellement.

Ces perturbateurs vont brouiller le message hormonal envoyé à la cellule, soit en empêchant ce message d’arriver, soit en envoyant l’information au mauvais moment. On étudie les effets de ces produits chez les êtres humains mais « les conséquences, notamment des expositions faibles, sont encore mal connues », tempère Jean-Baptiste Fini. D’autant que l’impact d’une exposition à ces perturbateurs peut largement varier selon la période de la vie – enfance, adolescence, âge adulte. Et la tâche se complexifie encore lorsqu’il s’agit de comprendre le fameux « effet cocktail », la synergie qui pourrait s’opérer dans l’organisme entre différents polluants.

Retard du langage et hormone thyroïdienne affectée

Pour tenter de comprendre les effets d’un cocktail de perturbateurs endocriniens sur le cerveau, Jean-Baptiste Fini et son équipe ont étudié un mélange de huit produits identifiés dans un projet européen  : cinq perturbateurs non persistants, comme les phtalates, que l’on trouve dans le PVC, et trois persistants comme les composés perfluorés, utilisés par exemple comme antitaches. «  Ce mixte est présent dans les urines des femmes pendant la grossesse. Chez les enfants surexposés in utero, une corrélation a été faite avec des signes de retard du langage, une baisse du nombre de mots à 30 mois », précise Jean-Baptiste Fini. Pour étayer cette association, ce mélange a été testé par leurs collaborateurs italiens sur un modèle in vitro de cerveau humain. Résultat : en culture, « nous avons observé une surexpression de certains gènes, déjà identifiés en cas de déficience intellectuelle », note le biologiste.
 
Un cran plus loin encore, ce mélange de substances a ensuite été testé sur des amphibiens pour comprendre précisément quelles hormones il affectait. Pour se métamorphoser en grenouille, le têtard est dépendant de l’hormone thyroïdienne ; exposé aux huit contaminants, « sa mobilité était perturbée, il n’était plus capable de bouger correctement », poursuit Jean-Baptiste Fini, preuve que ces polluants affectent l’hormone thyroïdienne. Pour le chercheur, la caractérisation de la synergie entre molécules est un point clé de l’exposome : « Si l’évaluation réglementaire de ces produits avait été faite sur le mélange, les doses acceptables de chaque composé chimique auraient été inférieures à celles actuellement utilisées et 54 % des femmes enceintes n’auraient pas été exposées à des doses problématiques de ce mélange de perturbateurs endocriniens. »

Modèles moléculaires du polyéthylène téréphthalate (PET), le polymère le plus utilisé dans les plastiques synthétiques, notamment pour les bouteilles et les fibres textiles synthétiques.
Modèles moléculaires du polyéthylène téréphthalate (PET), le polymère le plus utilisé dans les plastiques synthétiques, notamment pour les bouteilles et les fibres textiles synthétiques.

Alors que l’exposome promet de considérer l’ensemble des expositions comme un « tout », les toxicologues peuvent désormais s’appuyer sur de nouveaux outils pour relever ce défi ; par exemple la spectrométrie de masse, technique analytique puissante et sensible, capable de détecter les moindres traces de composés chimiques.

L’analyse des substances inconnues

« Sur les 100 000 substances commercialisées en Europe, on dit qu’on en connaît très bien 500, un peu moins bien 30 000, et pour le reste on ne sait pas grand-chose, remarque Robert Barouki. La spectrométrie de masse permet d’analyser plusieurs centaines, voire milliers de substances d’un seul coup », y compris celles dont on ne suspectait pas la présence. « Ça a permis un boom dans l’approche exposome », insiste Jean-Baptiste Fini, car les chercheurs ne se cantonnent plus à analyser uniquement les substances connues, mais également les composés inconnus, sur un échantillon d’urine ou de sang par exemple. 

Comprendre comment l'exposome affecte  la santé humaine doit permettre d'adapter la réglementation et les recommandations sanitaires.

Cet outil permet aussi de mieux comprendre l’impact des xénobiotiques – pesticides, médicaments – sur les tissus biologiques, car il peut passer au crible les substances endogènes, produites par le corps à la suite d’une contamination. En d’autres termes : repérer la réaction de l’organisme à son exposome, comme une augmentation du stress inflammatoire, ou la sécrétion de certains métabolites. À terme, comprendre comment l’exposome affecte la santé humaine doit permettre d’adapter la réglementation et les recommandations sanitaires.

Mais ces changements s’opèrent sur un temps long. Et si l’épidémiologie fournit des arguments à la réglementation, « elle a toujours un train de retard car les études sur les expositions s’étendent sur plusieurs années », prévient Jean-Baptiste Fini. « On se rend compte que l’on a fait des études réglementaires incomplètes, en étudiant substance par substance et en oubliant que l’on est exposés en continu à un mélange de molécules », regrette Robert Barouki.

Analyse d’échantillons d’eau dans un appareil de chromatographie en phase liquide couplé à un spectromètre de masse. Cet appareil permet la quantification de polluants en milieu hyper dilué.
Analyse d’échantillons d’eau dans un appareil de chromatographie en phase liquide couplé à un spectromètre de masse. Cet appareil permet la quantification de polluants en milieu hyper dilué.

Reste que la cartographie complète d’un exposome humain est ardue, notamment parce que, contrairement au génome – et à ses 23 paires de chromosomes – l’exposome, lui, n’a pas de support unique.

Rien que du point de vue des substances chimiques, nous sommes encore très loin d’avoir une description complète de l’exposome.

« Même si l’urine permet de doser un millier de substances persistantes, il faudra également faire des prélèvements sanguins pour les substances plus persistantes, capter les rayonnements ionisants, questionner le comportement et les facteurs psychosociaux… Le tout en prenant en compte que ces expositions varient dans le temps, tout au long de la vie. Ce niveau de complexité est nettement supérieur à ce que l’on observe dans le génome », assure Rémy Slama. 

Le chercheur, épidémiologiste environnemental, directeur de l’Institut thématique de santé publique et codirecteur de l’équipe d’épidémiologie environnementale de l’Institut pour l’avancée des biosciences, rappelle d'ailleurs que « rien que du point de vue des substances chimiques, nous sommes encore très loin d’avoir une description complète de l’exposome ».

Problèmes respiratoires avérés

Pour tenter de prédire la dynamique des contaminations tout au long de la vie, certains modèles mathématiques de modélisation voient progressivement le jour. « Au niveau de la qualité de l’air par exemple, des modèles mathématiques tentent de prédire ce qui va toucher les êtres humains dans telle ou telle région », illustre Robert Barouki.
 
La pertinence du suivi dans le temps de l’exposome de chaque individu se justifie aussi par l’explosion des maladies chroniques, dans un contexte de révolution industrielle et chimique, qui allie pesticides, plastiques et rejets dans l’air de polluants atmosphériques. Pour caractériser l’impact des facteurs environnementaux sur la santé respiratoire, Valérie Siroux et son équipe ont proposé d’étudier l’exposome en identifiant des profils d’exposition : des combinaisons spécifiques de facteurs d’exposition à partir de méthodes statistiques de classification. Objectif : faire ressortir les groupes d’individus – caractérisés par des profils d’exposition spécifiques – les plus à risque de développer des problèmes de santé respiratoire.

La pollution intérieure, en particulier celle liée au tabagisme, est un des facteurs d’exposition majeurs contribuant aux maladies respiratoires.
La pollution intérieure, en particulier celle liée au tabagisme, est un des facteurs d’exposition majeurs contribuant aux maladies respiratoires.

Par exemple, à partir des données issues de la cohorte Nutrinet, qui regroupe plus de 170 000 internautes, l’équipe a tenté d’établir dans quelle mesure certains profils d’exposition en tout début de vie  – tabagisme passif, fréquentation de crèche, fait de ne pas grandir en milieu rural, taille de la fratrie élevée (≥2) et allaitement – étaient associés à un risque d’asthme accru à l’âge adulte.  En s’appuyant sur la cohorte européenne Helix – qui suit 1 200 couples mère-enfant avec des bio­marqueurs à travers l’Europe – l’équipe de recherche de Valérie Siroux avait déjà évalué l’influence d’une centaine de polluants sur la fonction respiratoire d’enfants âgés de 6 à 12 ans. Cette analyse datée de 2019 suggérait ainsi que l’exposition prénatale aux composés perfluorés et l’exposition postnatale à plusieurs perturbateurs endocriniens (éthylparabène et certains métabolites de phtalates), altéraient la fonction respiratoire chez l’enfant.

La malédiction de la dimension

Toutefois, « nous sommes confrontés à des biais de mesure. Par exemple, en épidémiologie, on mesure bien le statut tabagique mais moins bien l’exposition à moyen ou long terme à certains polluants chimiques qui disparaissent au bout de quelques heures  », relève Valérie Siroux. Lors de recherches exposomiques, « il reste donc difficile de réellement hiérarchiser les facteurs de risque, l’effet de certains facteurs sur la santé pouvant être largement sous-estimé dans nos études en raison de leur erreur de mesure ».
 
Si la définition d’exposome existe depuis plus de quinze ans, pour Valérie Siroux « il ne s’agit encore que d’un concept ». En tentant d’intégrer cette notion, les recherches épidémiologiques se heurtent à de nombreuses difficultés méthodologiques, à commencer par la gestion des données. « Nous devons collecter de plus en plus de données, mais vouloir progresser sur l’exposome et augmenter la quantité d’informations à disposition ne doit pas se faire au détriment de la qualité des données, met-elle en garde. Mal mesurer les expositions ne permet pas de quantifier leur réel impact sur la santé. »

Radiographie aux rayons X colorisée des poumons d’un patient exposé chroniquement à l’amiante, qui révèle la présence de dépôts fibreux sur la plèvre pariétale (zones jaune-orangé).
Radiographie aux rayons X colorisée des poumons d’un patient exposé chroniquement à l’amiante, qui révèle la présence de dépôts fibreux sur la plèvre pariétale (zones jaune-orangé).

Rémy Slama évoque lui aussi « la malédiction de la dimension ». En somme, plus le nombre de facteurs à prendre en compte dans une étude exposomique augmente, « plus, paradoxalement, l’aptitude à extraire cette information va diminuer », précise l’épidémiologiste. Face à « la mode de l’exposome et la tentation de diluer nos efforts en développant des approches exposome dans un large nombre de projets », Valérie Siroux plaide plutôt pour de grandes cohortes françaises, autour de 10 000 participants ou davantage, « de bonne qualité, avec des suivis des biomarqueurs et des dosages précis, tant pour évaluer les expositions environnementales que les paramètres de santé, et sur lesquelles des chercheurs de multiples disciplines pourront interagir ».

Résistance aux antibiotiques et santé globale

Alors que l’approche exposomique se veut holistique – intégrant toutes les composantes environnementales qui impactent la santé humaine – elle ne peut faire l’impasse sur la santé des éco­systèmes au sein desquels risques chimiques et micro­biologiques se combinent. Au laboratoire Interactions hôtes-pathogènes-environnements3, Delphine Destoumieux-Garzon, directrice de recherche au CNRS, cherche notamment à comprendre le rôle que jouent les polluants sur la sélection de gènes d’antibio-résistance dans les environnements marins. En Espagne, en Allemagne et en France, dans le cadre du projet européen SPARE-SEA, elle étudie la contamination en pesticides et métaux lourds des lagunes et des estuaires ostréicoles. « Par exemple, proches de cultures de vignes, on retrouve beaucoup de cuivre dans les eaux côtières européennes. Le cuivre est capable de cosélectionner des gènes de résistance aux antibiotiques, qui vont circuler dans la faune sauvage et cultivée, y compris les huîtres », explique la chercheuse.

Au sein des écosystèmes, plantes, animaux, micro-organismes sont exposés aux mêmes contaminants. Les notions d’exposome et de One Health (santé globale) ne peuvent pas être dissociées.

Après avoir séquencé les génomes des bactéries présentes dans les environnements côtiers et dans les huîtres qui y sont cultivées, l’équipe de recherche a mis en lumière près de 400 gènes liés à la résistance aux antibiotiques. « Par la suite, nous allons voir comment, sous l’effet des polluants, ces résistances pourraient se propager dans l’environnement marin et représenter un risque infectieux pour la santé animale et humaine », poursuit la chercheuse. L’exposome rejoint alors le concept de santé globale – ou One Health – qui allie santé humaine, animale et environnementale. 

« Il faut aussi prendre en compte que nous sommes composés de micro-organismes nécessaires à notre bonne santé, notamment via notre microbiote. Lorsque notre microbiote est modifié à cause d’une exposition à un contaminant, cela peut induire l’apparition de maladies métaboliques chez l’homme. C’est la même chose pour les autres espèces animales », explique Delphine Destoumieux-Garzon, qui ajoute que « au sein des écosystèmes, plantes, animaux, micro-organismes sont exposés aux mêmes contaminants. Les notions d’exposome et de One Health ne peuvent pas être dissociées. »

Justice environnementale

L’impératif futur sera également de prendre en compte l’exposome social, comportemental et psychologique, en incluant tous les pans de la recherche en sciences humaines et sociales. « La question de la justice environnementale est primordiale », confirme Rémy Slama. Car, sans surprise, les classes les plus défavorisées cumulent les facteurs de risques, notamment dans les « exposomes urbains », qui allient pollution, bruit, chaleur et pauvreté.

Au Royaume-Uni, une étude a montré qu’en moyenne, les résidents des quartiers les plus défavorisés étaient exposés à des niveaux accrus de dioxyde d’azote et de particules fines. D’autres corrélations ont été établies entre revenu faible et mauvaise qualité de l’air dans les logements.

Les espaces verts ont un impact très positif démontré d’un point de vue épidémiologique.

Ces inégalités subsistent par ailleurs lors des mille premiers jours de vie – période cruciale – où les jeunes enfants nés au sein de familles à faible revenu marquaient une exposition accrue aux benzènes ou aux dioxydes d’azote. « À l’inverse, les espaces verts ont un impact très positif démontré d’un point de vue épidémiologique », indique Robert Barouki.

Le parc du Heyritz à Strasbourg (67).
Le parc du Heyritz à Strasbourg (67).

Malgré les grands projets de recherche européens – et l’inscription en 2016 du mot exposome dans la loi française – le concept n’en reste encore qu’à ses débuts. Caractériser l’exposome complet d’un individu de la conception à la mort paraît, pour l’heure, un objectif inaccessible. Pour gravir cette montagne de connaissances, les chercheurs plaident aujourd’hui pour des financements à la hauteur de l’enjeu. « Les financements pour l’exposome sont loin de ceux accordés à l’époque au projet de séquençage du génome humain », rappelle Robert Barouki, qui invite à de réels programmes interdisciplinaires capables d’intégrer également l’impact du « changement climatique, des catastrophes naturelles, des feux de forêts ou de la perte de biodiversité, qui constituent aussi une exposition pour l’homme ».

Au-delà du tout-génétique

À terme, Valérie Siroux espère pour sa part voir évoluer la santé publique, « qui n’insiste pas assez sur l’effet cumulé des produits ou des comportements. En santé respiratoire par exemple, il n’y a pas vraiment de méthode de prévention. Comment prévient-on l’asthme ? On ne sait pas », insiste l’épidémiologiste, qui espère que les recherches sur l’exposome pourront aboutir à des messages de santé publique pour préserver la santé des populations.

Pour certains philosophes enfin, comme Élodie Giroux, le risque est également de tendre vers une approche trop réductionniste de l’exposome. Une volonté de réduire les expositions à ce qu’on est capable de mesurer et de quantifier avec nos outils biotechnologiques – voire à se limiter à l’exposome chimique interne au détriment des sources des expositions – est loin de la promesse holistique de départ. « La démarche holistique de l’exposome est considérablement à nuancer car beaucoup d’approches exposomiques sont encore aujourd’hui dans la logique réductionniste du génome humain, en cherchant presque à séquencer et moléculariser l’environnement en se focalisant sur l’exposome chimique interne », met en garde l’épistémologue à la faculté de philosophie de Lyon, qui questionne à la fois l’ambition holiste de l’exposome, mais aussi la place qui est faite aux sciences sociales. « L’exposome est-il une manière de dépasser le modèle biomédical et le “tout génétique” ? Ou alors d’intégrer l’environnement dans le biomédical et l’approche moléculaire ? », s’interroge Élodie Giroux.   

 

Notes
  • 1. “Complementing the Genome with an ‘Exposome’: The Outstanding Challenge of Environmental Exposure Measurement in Molecular Epidemiology”, Christopher Paul Wild, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev (2005) 14 (8): 1847.
  • 2. Unité CNRS/Institut national de la santé et de la recherche médicale/Université Grenoble Alpes.
  • 3. Unité CNRS/Ifremer/Université de Perpignan via Domitia.
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