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À Lille, des escargots d’eau douce permettent d’étudier un ver responsable de la bilharziose, une maladie qui touche des millions de personnes. Grâce à des outils de pointe, biologistes et spécialistes de microtechnologie s’efforcent de comprendre le cycle de vie du parasite et de développer de nouveaux traitements.

 Couple de schistosomes appariés. Image mosaïque réalisée au microscope confocal (coloration au rouge carmin, grossissement 100x) © Jérôme Vicogne - CNRS

Au milieu des laboratoires, l’Institut Pasteur de Lille abrite un étrange élevage : des centaines d’escargots d’eau douce peuplent des aquariums installés dans une petite pièce chaude et humide. Ces mollusques sont au cœur d’un programme de recherche contre une maladie qui touche plus de 260 millions de personnes dans le monde, essentiellement en Afrique : la bilharziose.

Provoquée par un ver plat, le schistosome, la bilharziose est la deuxième maladie parasitaire la plus répandue après le paludisme. Connue depuis l’Antiquité et identifiée depuis les années 1850, elle provoque des pathologies diverses, parfois très sévères : démangeaisons, fièvre, douleurs abdominales, et, dans les cas chroniques, une réaction inflammatoire qui conduit à terme à la destruction des structures du foie ou des reins, et donc de leur fonctionnalité. Chaque femelle parasite peut pondre entre 300 et 1 000 œufs par jour pendant 30 ans ! Ce sont ces œufs microscopiques qui déclenchent les symptômes en migrant à travers les tissus avant d’être éliminés par les selles ou les urines et de poursuivre leur cycle de reproduction. Cependant, certains œufs restent bloqués et s’enkystent dans le foie ou les reins. Or, il n’existe actuellement pas de vaccin contre la bilharziose : le seul traitement repose sur une chimiothérapie, efficace mais qui n’apporte pas d’immunité et est aujourd’hui menacée par l’apparition de souches résistantes.

Un cycle de vie complexe

Le schistosome a une particularité : il a besoin de deux hôtes pour compléter son cycle de vie. Avant d’infecter un mammifère, les œufs doivent d’abord se développer dans un mollusque où ils se transforment en larves, appelées cercaires. Relâchées dans l’eau, elles pénètrent en quelques secondes la peau des êtres humains… ou celle de hamsters de laboratoire, indispensables pour perpétuer le cycle complexe du parasite. Entretenu à l’Institut Pasteur de Lille depuis 50 ans, ce cycle est au cœur du projet MicroWorms, qui vise à mieux le comprendre, et à le perturber, afin de bloquer le développement du parasite.

Soutenu par l’Agence nationale de la recherche de 2022 à 2026[1], le projet est coordonné par Vincent Senez, directeur de recherche au sein de l’unité Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (CANTHER), en collaboration avec Jérôme Vicogne, directeur de recherche au Centre d'infection et d'immunité de Lille (CIIL).

Biochimiste et biophysicien, celui-ci supervise avec son équipe multidisciplinaire un élevage d’escargots qui demande « un important travail de préparation et d’entretien, quasiment 24 heures sur 24 », souligne-t-il. Chaque semaine, 60 escargots de quatre à cinq mois sont exposés au parasite. Après 35 jours, ils libèrent les cercaires, qui, sous l’effet de la chaleur et de la lumière, s’échappent dans l’eau. Celles-ci infectent ensuite les hamsters, où elles s’y développent pendant 42 jours jusqu’à devenir des vers qui sont alors isolés par les chercheurs. Les œufs piégés dans le foie sont purifiés et mis à éclore permettant l’infestation des escargots et la continuité du cycle parasitaire.

Un foie humain sur une puce

Pour mieux observer ces mécanismes, les scientifiques ont recours à une technologie innovante : les organes sur puce. Ces dispositifs, apparus dans les années 2010, reproduisent à l’échelle microscopique le fonctionnement dynamique d’un ou plusieurs tissus humains. « Ils permettent des observations et des mesures en temps réel impossibles à réaliser chez l’animal pour des raisons pratiques, et surtout éthiques », précise Jérôme Vicogne. Grâce à des cellules souches humaines, les équipes de MicroWorms ont reconstitué un foie miniature sur puce : une fine couche de silicone moulée accueille le tissu dans un milieu de culture qui imite la circulation réelle du plasma. D’autres dispositifs reproduisent de minuscules vaisseaux sanguins dans lesquels sont introduits les vers adultes pour observer leur comportement dans un environnement dynamique comparable à celui du corps humain.

En plus de faciliter l’analyse en temps réel grâce à l’installation de capteurs, ces dispositifs de culture in vitro de dernière génération permettent de quantifier avec une grande précision les effets de la composition, du flux ou encore de la viscosité du milieu de culture sur le comportement des vers, à condition que la fabrication à l’échelle micrométrique soit parfaitement maîtrisée.

« Il n’y a aucun composant électronique mais un tel dispositif requiert une précision d’horlogerie », relève Vincent Senez, spécialiste de ce type de microtechnologie. Initialement fabriquées en salle blanche avec des procédés de la microélectronique, les puces sont désormais imprimées en 3D, ce qui rend la production plus rapide et plus flexible.

 Schéma d’une puce microfluidique mimant la structure du foie à partir de trois types cellulaires dérivés de cellules souches pluripotentes humaines induites (iPSC). Les cellules d’un œuf de schistosome en cours de développement sont marquées en rouge, les noyaux en bleu, et la coquille en vert. © Robin Houssier - CNRS

Des vers observés à la loupe... et mis en difficulté

Ce système permet d’analyser finement le comportement du parasite : comment il s’accroche à la paroi capillaire, comment il s’accouple, pond, ou encore comment les œufs traversent les vaisseaux sanguins. « Nous savons désormais que le microenvironnement cellulaire joue un rôle majeur dans la capacité de l’œuf à se développer », souligne le chercheur.

Une molécule toxique pour le schistosome a alors été introduite dans le milieu de culture : de l’artémisinine, une substance végétale utilisée contre le paludisme. Le résultat est probant : « en vingt minutes, les vers sont désorientés et n’arrivent plus à s’accrocher. C’est le signe qu’ils vont bientôt mourir », rapporte Jérôme Vicogne. D’autres extraits de plantes doivent maintenant être testés dans le but d’identifier de nouvelles pistes de traitement.

La microscopie électronique a par ailleurs révélé des aspects étonnants de l’anatomie du ver, comme des capteurs de pression autour de la bouche qui l’aident à s’orienter, ainsi que d’autres récepteurs sensoriels répartis sur tout son corps : en dépit de l’absence de système nerveux centralisé, le schistosome dispose d’un système nerveux rudimentaire mais efficace. « Au-delà des résultats liés à la bilharziose, le projet MicroWorms apporte aussi de nouvelles connaissances fondamentales sur cet animal fascinant », observe Vincent Senez.

 Tête d’une femelle schistosome laissant apparaître les capteurs de pression autour de la bouche et les denticules lui permettant de s’accrocher aux vaisseaux sanguins. © Nicolas Barrois - CNRS

Vers de nouveaux traitements

Les scientifiques souhaitent désormais comprendre comment les œufs influencent la réponse immunitaire et comment le foie du mammifère hôte guide leur développement embryonnaire. En perçant ces secrets, l’équipe de MicroWorms espère un jour développer une transgénèse, c’est-à-dire modifier génétiquement le parasite : il s’agirait par exemple, de créer des schistosomes stériles ou uniquement mâles, pour ralentir la reproduction de l’espèce et donc freiner la propagation de la maladie. Une autre piste consisterait à développer des mollusques résistants au parasite, afin qu’ils ne libèrent plus les larves dans l’eau.

À plus long terme, leur ambition est de reconstituer l’ensemble du cycle parasitaire en laboratoire, en récupérant les œufs in vitro pour les mettre en contact avec un échantillon de foie. Un défi à la fois scientifique et éthique, qui permettrait d’étudier le parasite sans recourir à des animaux hôtes vivants.

[1] Partenaires du projet Microworms :
- Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (CANTHER, Université de Lille-Inserm-CHU Lille-CNRS)
- Centre d'infection et d'Immunité de Lille (CIIL, Université de Lille-CNRS-Inserm-CHU Lille-Institut Pasteur de Lille)
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Ces recherches et cet article ont été financés en tout ou partie par l'Agence Nationale de la Recherche (ANR).
Cette communication est réalisée et financée dans le cadre de l'appel à projet Science Avec et Pour la Société - Culture Scientifique Technique et Industrielle pour le projet MICROWORMS des appels à projets génériques 2021.