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Philippe Minard est biochimiste, professeur émérite à l’Institut de biologie intégrative de la cellule^[1], dans l’équipe de modélisation et ingénierie des protéines, dirigée par Agathe Urvoas. Sa spécialité est l’ingénierie et l’évolution dirigée des protéines : il cherche à comprendre le fonctionnement des protéines naturelles pour fabriquer des protéines artificielles. Dans cette quête, une étape-clef a été franchie : la conception d’un outil innovant qui influe sur leur capacité à s’agencer entre elles pour optimiser leur efficacité, par exemple pour des précurseurs de médicaments.

Philippe Minard se met en tête de fabriquer des protéines il y a une vingtaine d'années, lors d'un stage aux États-Unis où il côtoie David Baker, pionnier du "protein design" devenu Prix Nobel de chimie en 2024. Son but ultime est de concevoir des molécules artificiellement dotées des mêmes fonctionnalités que les naturelles. Les protéines sont partout dans les cellules vivantes, accomplissant une multitude de tâches telles des « machines » extrêmement sophistiquées.

Parmi ces tâches, la reconnaissance moléculaire est fondamentale. « Au départ, une protéine est une chaîne d'acides aminés qui se replie dans l’espace pour adopter une forme spécifique, lui permettant de reconnaître ou "fixer" des partenaires complémentaires », rappelle le chercheur. Entre 2010 et 2018, Philippe Minard développe avec son équipe les AlphaRep, une nouvelle famille de protéines artificielles, capables de « fixer » n'importe quelle protéine-cible. L’idée, à terme, est de fournir des précurseurs des médicaments qui ciblent des protéines spécifiques, par exemple celles présentes à la surface ou à l'intérieur des cellules cancéreuses.

Le scaffolding, ou comment les protéines s’assemblent

Parmi les fonctions des protéines, on trouve le « scaffolding » (échafaudage), nommé ainsi en raison de leur capacité à se rassembler pour « travailler ensemble ». « Il existe plusieurs variantes de scaffolding, détaille Philippe Minard. Les protéines sont soit directement liées les unes aux autres, chacune ayant une fonction dans une sorte de « chaîne d'assemblage », soit deux protéines évoluent dans une même cellule et peuvent à un moment donné à interagir l’une avec l’autre pour fonctionner ensemble ou pour échanger des informations ».

C’est dans ce contexte qu’est initié le projet SCAFFOLD-ART (2019-2023), dont l’objectif est de créer des outils de « scaffolding artificiel » pour accompagner les enzymes qui doivent s’agencer entre elles. Coordonnés par Jean-Luc Pernodet (directeur de recherche au CNRS, aujourd’hui en retraite), plusieurs scientifiques appartenant à différentes équipes de l’I2BC se sont impliqués dans le projet, dont Philippe Minard, alors à la tête de l’équipe « Modélisation et Ingénierie des Protéines », ainsi que Sylvie Lautru[2] et Muriel Gondry[3]. Ce projet a été financé par l’Agence nationale de la recherche (ANR), dont l’objectif est de soutenir l’excellence de la recherche et l’innovation française sur le plan national, européen et international.

La stratégie « lego » 

« Deux enzymes fonctionnent mieux placées côte à côte que chacune de leur côté à l’intérieur d’une cellule, explique Philippe Minard. Le produit de la première passe plus facilement à la deuxième au lieu d’évoluer au hasard dans la cellule, a fortiori si le produit possède plusieurs « clients » susceptibles de l’exploiter ». Il est d’autant plus pertinent de « brancher » les enzymes sur une même « chaîne de montage » lorsque la molécule qu’il s’agit de transformer est complexe ou de grande taille. Les chercheurs ont donc d’abord cherché à créer de nouveaux outils capables d’organiser ces systèmes sophistiqués.

La « stratégie lego » en fait partie, appelée ainsi en raison de son caractère modulaire réutilisable. « L'objectif était de ne plus avoir à réinventer entièrement un système à chaque fois que des enzymes différentes étaient nécessaires. Notre idée a donc été de créer une « landing platform », une sorte de « quai d’amarrage » constitué de modules de mini-protéines entièrement artificielles. » Le premier objectif pour l'équipe a été de définir cette série de mini-protéines et de générer pour chacune d'elles un « binder » – une protéine fixatrice.

C’est là qu’interviennent les AlphaRep, autrefois conçues par Philippe Minard et son équipe. « On constitue un ensemble de ces mini-protéines (MP 1, 2, 3 et 4) puis nous utilisons les AlphaRep pour fixer chacune d’elles (une AlphaRep pour MP1, une autre pour MP2, et ainsi de suite), l’avantage étant qu’elles ne déforment absolument pas la forme native des protéines, précise Philippe Minard. Une fois les modes d’assemblages et les cibles définies, si on veut par exemple associer les enzymes 1 et 2, la « landing platform » permet de fusionner la mini-protéine 1 à l'enzyme 1 et la mini-protéine 2 à l'enzyme 2. En dépit de leur petite taille, qui a nécessité quelques ajustements pour être correctement assemblées, cette étape-clef du projet a bien fonctionné », se félicite le chercheur.

Le projet SCAFFOLD-ART a ouvert des voies inédites en biologie synthétique. Les scientifiques travaillent actuellement sur l’utilisation des AlphaRep pour reconnaître spécifiquement les cellules tumorales en y associant une substance toxique pour créer ce que les anglo-saxons appellent un « anticorps conjugué à une drogue » (antibody-drug conjugate) : la protéine cible la cellule malade et la drogue la détruit.

« Jusqu’à présent, les décideurs de l'industrie pharmaceutique misent sur des anticorps pour les thérapies ciblées, alors que notre recherche se concentre plutôt sur des approches que les anticorps ne permettent pas, comme la capacité à agir directement à l'intérieur des cellules », développe Philippe Minard. Ceci est particulièrement important pour les tumeurs cérébrales infantiles qui activent des mécanismes de réparation de l'ADN et résistent à la radiothérapie, pourtant leur seul traitement actuellement…  « Bien qu’on soit encore au stade de la recherche fondamentale, les perspectives sont prometteuses », conclut Philippe Minard.